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Leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique et séquelles neuropsychologiques: un apercu des connaissances actuelles

Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia and Related Neuropsychological Problems : Current Knowledge Overview

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Summary

Acute lymphoblastic leukemia is the childhood cancer with the highest incidence. During the last decades, survival rates have improved in a significant manner, mainly due to more aggressive therapies. With subsequent cohorts reaching adulthood, it has been well documented that these patients are at higher risk of developing various health problems as compared to the general population. More specifically, an important proportion of survivors has to cope with neuropsychological deficits; several associated risk factors have been documented, but the underlying biological mechanisms remain to be elucidated. A better understanding of the processes involved in post-treatment neuropsychological problems as well as associated protective and risk factors could eventually lead to personalized treatments. This would allow an optimization of the therapeutic effects, while minimizing the side-effects.

Résumé

Au cours des dernières décennies, le taux de survie des patients pédiatriques atteints d’une leucémie lymphoblastique aiguë, le cancer le plus fréquent dans cette population, a augmenté de façon significative grâce à des thérapies plus agressives. Maintenant que la majorité des survivants à long terme d’un cancer pédiatrique atteignent l’âge adulte, les premières grandes études de cohorte suggèrent que les traitements anti-cancer sont à l’origine de nombreux problèmes de santé chez ceux-ci. De façon plus spécifique, ces patients ont notamment un risque important de souffrir de séquelles neuropsychologiques, déficits pour lesquels les chercheurs commencent à identifier des facteurs de risque. Les mécanismes biologiques en cause restent toutefois à être élucidés plus clairement. Une meilleure compréhension des facteurs responsables d’une sensibilité exacerbée à la toxicité des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie pourrait éventuellement permettre de personnaliser les traitements, afin d’optimiser l’équilibre entre l’efficacité thérapeutique et les effets secondaires.

Article

Au cours des dernières décennies, le taux de survie des patients pédiatriques atteints d’une leucémie lymphoblastique aiguë, le cancer le plus fréquent dans cette population, a augmenté de façon significative grâce à des thérapies plus agressives. Maintenant que la majorité des survivants à long terme d’un cancer pédiatrique atteignent l’âge adulte, les premières grandes études de cohorte suggèrent que les traitements anti-cancer sont à l’origine de nombreux problèmes de santé chez ceux-ci. De façon plus spécifique, ces patients ont notamment un risque important de souffrir de séquelles neuropsychologiques, déficits pour lesquels les chercheurs commencent à identifier des facteurs de risque. Les mécanismes biologiques en cause restent toutefois à être élucidés plus clairement. Une meilleure compréhension des facteurs responsables d’une sensibilité exacerbée à la toxicité des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie pourrait éventuellement permettre de personnaliser les traitements, afin d’optimiser l’équilibre entre l’efficacité thérapeutique et les effets secondaires.

Aperçu historique

Les premiers essais cliniques de traitements oncologiques pour les populations pédiatriques ont principalement débuté dans les années 1950-1960 aux États-Unis. À cette époque, environ 1% des enfants atteints de leucémie survivent plus de 5 ans après le diagnostic [1]. En 1962, une équipe américaine menée par Donald Pinkel met au point la total therapy, qui consiste à inclure des séances de radiothérapie du système nerveux central (SNC) et de chimiothérapie intrathécale à titre prophylactique dans les cas de leucémies aiguës [1]. Cette façon de procéder, qui se nomme aussi prophylaxie méningée, a contribué à améliorer la survie de nombreux patients puisque les taux de survie ont alors atteint les 50% [1].
Dans les années 1970-1980, les premières cohortes de survivants sont étudiées. Le constat qu’une proportion importante des patients ayant subi des traitements oncologiques souffre de nombreuses séquelles physiques (systèmes endocrinien, cardiaque, reproducteur, etc.) [2] et psychologiques par la suite (prévalence de troubles de santé chroniques avoisinant les 75%) remet en question l’idée que ces patients soient réellement «guéris». Ces observations suscitent notamment l’intérêt de Jan van Eys, qui commence alors à s’intéresser aux aspects psychosociaux des traitements oncologiques chez les patients pédiatriques. Plus récemment, au cours des années 1976-1981, Gerald Koocher et John O’Malley étudient de façon exhaustive la santé physique et mentale de survivants plus âgés ayant souffert d’un cancer pédiatrique [3]. Ils utilisent alors le terme Syndrome de Damoclès pour décrire l’état de ces patients devenus adultes [3], guéris de leur cancer mais contraints de vivre avec les séquelles engendrées par les traitements.

Une autre étude publiée en 2006 estime qu’un jeune adulte sur 450 est actuellement un survivant du cancer pédiatrique [4]. Sachant que des problèmes de santé chroniques affectent plus de 75% de ces patients [2,5,6], la prise en charge médicale de cette population risque de devenir un problème de santé publique. Pour ces raisons, mais de façon tout aussi importante pour augmenter leur qualité de vie une fois l’âge adulte atteint, comprendre et prévenir les séquelles chez ces patients est un enjeu pressant.

Données épidémiologiques

Bien que les cancers demeurent des maladies rares dans cette population, on estime que 1310 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année et que près d’un septième de ces derniers en décèdent. (consulté le 11 Août 2011: http://www.cancer.ca/~/media/CCS/Canada%20wide/Files%20List/liste%20de%20fichiers/PDF%20-%20Policy%20-%20Canadian%20Cancer%20Statistics%20-%20French/Canadian%20Cancer%20Statistics%202011%20-%20French.ashx) .

Il n’en demeure pas moins que les cancers affectant les enfants et les adolescents constituent la seconde cause de mortalité en importance dans ces groupes d’âge (la première cause en importance étant les blessures et les accidents. (consulté le 11 Août 2011: http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/meas-haut/mu_i-fra.php).

De tous les types de cancers, la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) (Tableau 1) possède l’incidence la plus élevée dans la population pédiatrique [7]. En conséquence, les enfants et les adolescents atteints de LLA sont un groupe pour lequel la documentation sur les effets secondaires est particulièrement abondante. Plus fréquemment rencontrées chez les garçons que chez les filles (consulté le 11 Août 2011:http://www.cancer.ca/~/media/CCS/Canada%20wide/Files%20List/liste%20de%20fichiers/PDF%20-%20Policy%20-%20Canadian%20Cancer%20Statistics%20-%20French/Canadian%20Cancer%20Statistics%202011%20-%20French.ashx) , seuls des facteurs très précis et relativement rares sont associés de façon consensuelle avec la prévalence des leucémies pédiatriques. Parmi ces facteurs, il faut noter la comorbidité avec le syndrome de Down, de fortes doses de radiation et l’infection au HTLV-1 (consulté le 11Août 2011:http://info.cancer.ca/cce-ecc/default.aspx?Lang=F&toc=64&cceid=4609#Syndromes_génétiques).

Modalités de traitement

Le traitement de la LLA consiste en une chimiothérapie intensive s’échelonnant typiquement sur une période d’environ deux ans, avec ou sans radiothérapie. Les principaux agents chimiothérapeutiques administrés sont le méthotrexate, les glucocorticoïdes, la doxorubicine, le 6-mercaptopurine, l’asparaginase et la vincristine. La plupart de ces agents endommagent les cellules cancéreuses jusqu’à en induire leur apoptose (ou mort cellulaire programmée) [8]. Plus spécifiquement, le méthotrexate et le 6-mercaptopurine sont des antimétabolites qui interfèrent avec la synthèse des purines et des pyrimidines, empêchant ainsi la duplication de l’ADN et, du même coup, la multiplication des cellules malignes. Les glucocorticoïdes, lorsque liés aux récepteurs d’hormones stéroïdiennes, agissent en altérant la transcription de certains gènes nécessaires à la survie des cellules. La doxorubicine agit principalement en s’intercalant dans l’ADN, ce qui a pour effet d’altérer sa structure et sa réplication [8]. L’asparaginase est une enzyme qui catalyse l’hydrolyse de l’asparagine, un acide aminé, freinant ainsi la croissance cellulaire [9,10]. La vincristine est un agent antimitotique qui se lie à la tubuline, le principal élément du fuseau mitotique, essentiel à la division cellulaire [8].
Puisque les traitements de chimiothérapie oraux et intraveineux ne peuvent traverser la barrière hémo-encéphalique afin d’éliminer les cellules malignes qui se sont infiltrées dans le SNC, le site de rechute le plus fréquent avant l’avènement de la total therapy, certains patients reçoivent aussi de la radiothérapie crânienne [7]. Celle-ci cause des bris dans l’ADN et génère des radicaux libres, dommageables pour les membranes et le contenu cellulaire [8].

Par manque de spécificité, les agents de traitement endommagent aussi les cellules saines, principalement via un stress oxydatif augmenté [11-15]. Cette atteinte des tissus sains engendre des effets indésirables qui peuvent déjà être ressentis en cours de traitement, tels que des nausées/vomissements, de l’anorexie et de la fatigue, par exemple [8]. Il est possible que les mêmes mécanismes biologiques expliquent aussi l’apparition des effets secondaires qui surviennent plusieurs années après la fin des traitements. Puisque les traitements de chimiothérapie et de radiothérapie ciblent de façon peu spécifique les cellules à prolifération rapide, les patients en développement, comme le sont les enfants et les adolescents, sont particulièrement susceptibles de souffrir des effets indésirables.

Déficits neuropsychologiques : prévalence, facteurs de risque et développements récents

Les études s’intéressant aux effets à long terme de la chimiothérapie et de la radiothérapie sur le SNC des enfants et adolescents ayant été soignés pour une LLA abondent. Les données sur les déficits neurocognitifs, typiquement évalués à l’aide de tests de quotient intellectuel (QI), sont parmi les plus nombreuses, mais il existe aussi quelques études ayant documenté la prévalence des troubles de comportement dans cette population. Les facteurs de risque rapportés les plus fréquemment pour leur association avec un risque plus élevé de déficits neurocognitifs et de problèmes de comportement sont résumés dans le tableau 2.

Les premières études s’intéressant au possible déclin neurocognitif chez les survivants à long terme d’une LLA [16-18] sont réalisées dans les années 1970 par Soni, et al., Eiser et Lansdown, puis Eiser; les résultats obtenus mettaient en doute l’existence d’un déclin significatif. Plusieurs autres chercheurs ont depuis remis en question ces conclusions, des équipes observant des diminutions du score de QI atteignant les 4 points par année [19], un déclin cliniquement significatif. Certaines fonctions cognitives semblent affectées plus spécifiquement, notamment la mémoire [20-25], l’attention [20, 21, 26-30], la vitesse procédurale et les habiletés visuo-spatiales [21, 24, 27, 28, 31]. Plusieurs facteurs de risque ont été associés à la survenue de déficits plus prononcés. Parmi ceux-ci, l’exposition et les doses totales de radiothérapie [17, 19, 22, 32-38], l’administration de certains agents chimiothérapeutiques (le méthotrexate et les glucocorticoïdes, en particulier) [21, 24, 30, 39], la combinaison de radiothérapie et chimiothérapie [40], le genre féminin [25, 31, 33, 41-43], un jeune âge au moment du diagnostic [19, 28, 29, 32, 36, 43, 44], ainsi qu’un long laps de temps écoulé depuis le diagnostic [19, 28, 32, 33, 44, 45] sont les plus rapportés.

Les études sur les troubles de comportement sont moins nombreuses pour cette même population. Cela pourrait notamment s’expliquer par le fait que ce type de problèmes semble augmenter, mais de façon transitoire, après le diagnostic et jusqu’à environ deux ans post-diagnostic [58]. Contrairement aux déficits neurocognitifs qui semblent augmenter en sévérité avec le temps, les problèmes de comportement seraient circonscrits dans une période relativement courte suivant le diagnostic et le début des traitements. Tout comme pour les déficits neurocognitifs, l’exposition à la radiothérapie crânienne [46-49], des doses élevées d’agents chimiothérapeutiques [50] et un jeune âge au moment du diagnostic [13, 47] seraient aussi des facteurs de risque. D’autres études invalident toutefois ces associations [51-54]. Des facteurs associés à un stress exacerbé, tels qu’un nombre de jours d’hospitalisation plus élevé que la moyenne en début de traitements, un niveau de stress maternel augmenté par rapport à la moyenne et l’annonce d’un diagnostic de haut risque de rechute seraient associés à une prévalence plus élevée de problèmes de comportement de type internalisés peu après le diagnostic.

Dans les dernières années, les chercheurs se sont intéressés au rôle de la génétique dans la sensibilité individuelle aux séquelles neuropsychologiques. Ainsi, en étudiant la distribution de plusieurs polymorphismes génétiques affectant possiblement les effets thérapeutiques et toxiques du méthotrexate (ex. : MTHFR) ou des glucocorticoïdes (ex. : CYP3A4), Krajinovic, et al. ont rapporté en 2005 des résultats suggérant que le génotypage du gène NOS3 pourrait permettre d’identifier les enfants ayant reçu de la radiothérapie les plus susceptibles de souffrir d’un déficit neurocognitif après les traitements [36]. Pour ce qui est des problèmes de comportement, Marcoux, et al. ont plus récemment suggéré une association entre un haplotype spécifique du même gène (NOS3) et une trajectoire de troubles de comportement externalisés différente de celle des autres patients sur une période de 4 ans à partir du diagnostic (Marcoux, et al., résultats non publiés).

En somme, les traitements oncologiques chez les enfants et les adolescents semblent associés à plusieurs effets secondaires sur le SNC, tel que les déficits neurocognitifs et les problèmes de comportement. Toutefois, ces deux types d’effets secondaires semblent distincts de par leur évolution dans le temps et leurs facteurs de risque associés. Bien que de couvrir les détails de ces spécificités dépasse le cadre de l’aperçu proposé, l’hypothèse d’une dichotomie dans la neurotoxicité causée par les traitements se pose et pourrait servir à élaborer de nouvelles hypothèses concernant les mécanismes biologiques impliqués et les raisons sous-jacentes à la variabilité interindividuelle observée dans la prévalence des séquelles.

Limitations méthodologiques des études menées jusqu’à présent

Malgré une littérature abondante, la gravité des déficits neurocognitifs dans cette population et les facteurs associés ne font pas consensus, une situation qui pourrait s’expliquer notamment par des défis méthodologiques importants. En effet, puisque les instruments psychométriques utilisés sont variés, les possibilités de comparaison entre les différentes études sont limitées. De plus, en raison de la rareté des cancers pédiatriques, la taille des échantillons est souvent petite, entraînant une diminution du pouvoir statistique et questionnant parfois la validité des conclusions. Puisqu’il y a souvent absence de groupe contrôle et qu’il est rare que des données prémorbides soient disponibles, les conclusions qu’il est possible d’en tirer doivent être prudentes [55]. Finalement, les protocoles de traitement étant continuellement améliorés et les études portant sur les séquelles à long-terme étant publiées de nombreuses années post-traitements, il importe d’extrapoler les implications des études parues en tenant compte de l’amélioration des traitements actuels.

Par ailleurs, il ne faut pas négliger le fait que la plupart des études ont jusqu’à maintenant été transversales et donc plutôt inadéquates pour étudier le changement individuel à travers le temps [56]. Cette variable est particulièrement instructive et doit être prise en compte dans une population où le stade neurodéveloppemental du patient pourrait jouer un rôle important dans la gravité et l’évolution des séquelles. Concrètement, en dépit des défis logistiques y étant associés, les résultats provenant d’études longitudinales sont essentiels pour comprendre la dynamique individuelle de changement dans le temps.

Implications pratiques

Devant les résultats récents de pharmacogénétique, il apparaît pertinent d’étudier l’influence que d’autres variants génétiques pourraient avoir sur la prévalence des déficits neurocognitifs et des problèmes de comportement dans cette population.
Par ailleurs, des méthodes d’évaluation des fonctions neurocognitives rigoureuses et incorporées au plan de suivi ainsi que des stratégies d’intervention pendant et après les traitements devraient être développées et validées à l’aide d’études à allocation aléatoire et longitudinales. Bien que les études d’intervention demeurent rares à ce jour, il faut noter les apports de Butler et Copeland qui ont mis au point et étudié une technique d’entraînement cognitif, entre 1998 et 2002, et qui semble être associée à une amélioration significative de la capacité d’attention et de la performance scolaire [57]. Ce type d’entraînement devrait être étudié davantage et, advenant l’obtention de données probantes, mis à la disposition des enfants qui risquent de développer des déficits neurocognitifs. Il serait également intéressant d’explorer l’efficacité d’interventions pharmacologiques, telle que l’administration de méthylphénidate, pour améliorer l’attention. Pour ce qui est des troubles de comportement, l’implantation d’un dépistage systématique de problèmes de comportement, par un pédopsychiatre ou un psychologue, pendant la période de traitement chez les enfants et la famille proche devrait être considérée, afin de prévenir les conséquences d’un stress incontrôlé.
Dans l’optique d’une meilleure prise en charge et de l’amélioration de la qualité de vie des survivants à long terme d’un cancer pédiatrique, il est pour le moment primordial d’améliorer les connaissances de la communauté médicale, en particulier celles des omnipraticiens qui assureront le suivi médical de ces patients. À plus long terme, il faut espérer que les traitements seront un jour suffisamment optimisés et personnalisés pour que ces patients gagnent leur bataille contre le cancer, mais aussi qu’ils aient tous par la suite la chance de devenir des adultes en pleine santé.

Sophie Marcoux a reçu un soutien financier pour ses études doctorales des IRSC (bourse doctorale Banting-Best) et de la Fondation des Étoiles/CHU Ste-Justine. Chloé Langlois-Pelletier a bénéficié d’un soutien financier pour son stage de recherche du Département de psychiatrie de l’Université de Montréal.

Références

1. Simone JV. History of the treatment of childhood ALL: A paradigm for cancer cure. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 353-9.
2. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. New England Journal of Medicine 2006; 355: 1572-82.
3. Barnes E. Caring and curing: Pediatric cancer services since 1960. European Journal of Cancer Care (English Language Edition) 2005; 14: 373-80.
4. Meadows AT. Pediatric cancer survivorship: research and clincal care. Journal of Clinical Oncology 2006; 24: 5160-5.
5. Lackner H, Benesch M, Schagerl S, et al. Prospective evaluation of late effects after childhood cancer therapy with a follow-up over 9 years. European Journal of Pediatrics 2000; 159: 750-8.
6. Geenen MM, Cardous-Ubbink MC, Kremer LCM, et al. Medical assessment of adverse health outcomes in long-term survivors of childhood cancer. Journal of the American Medical Association 2007; 297: 2705-15.
7. Marcoux S. Quand je serai grand, je serai... guéri ? - Survol des problèmes de santé actuels chez les patients ayant reçu des traitements anti-cancer en bas âge. Dire 2009; 18: 32-6.
8. Longo DL. Harrison's Hematology and Oncology, Mc Graw Hill Medical, Toronto, 768 pages. 2010.
9. Brody SL, Larner JM, Minneman KP. Human pharmacology - Molecular to clinical - 3th Edition, Mosby Elsevier Science, Toronto, 1001 pages. 1998.
10. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology - 5th Edition. Churchill Livingstone. Toronto, 797 pages. 2003.
11. Miketova P, Kaemingk K, Hockenberry M, et al. Oxidative changes in cerebral spinal fluid phosphatidylcholine during treatment for acute lymphoblastic leukemia. Biological Research for Nursing 2005; 6: 187-95.
12. Caron JE, Krull K, Hockenberry M, et al. Oxidative stress and executive function in children receiving chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia. Pediatric Blood Cancer 2009; 53: 551-6.
13. Stenzel SL, Krull K, Hockenberry M, et al. Oxidative stress and neurobehavioral problems in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients undergoing chemotherapy. Journal of Pediatric Hematology/Oncology 2010; 32: 113-8.
14. Erhola M, Kellokumpu-Lehtinen P, Metsa-Ketela T, et al. Effects of anthracyclin-based chemotherapy on total plasma antioxidant capacity in small cell lung cancer patients. Free Radical Biology and Medicine 1996; 21: 383-90.
15. Faure H, Coudray C, Mousseau M, et al. 5-hydroxymethyluracil excretion, plasma TBARS and plasma antioxidant vitamins in adriamycin-treated patients. Free Radical Biology and Medicine 1996; 20: 979-83.
16. Eiser C, Lansdown R. Retrospective study of intellectual development in children treated for acute lymphoblastic leukaemia. Archives of Disease in Childhood 1977; 52: 525-9.
17. Eiser C. Intellectual abilities among survivors of childhood leukaemia as a function of CNS irradiation. Archives of Disease in Childhood 1978; 53: 391-5.
18. Soni SS, Marten GW, Pitner SE, et al. Effects of Central-Nervous System Irradiation on Neuropsychologic Functioning of Children with Acute Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine 1975; 293: 113-8.
19. Jankovic M, Brouwers P, Valsecchi MG, et al. Association of 1800 cGy cranial irradiation with intellectual function in children with acute lymphoblastic leukaemia. ISPACC. International Study Group on Psychosocial Aspects of Childhood Cancer. Lancet 1994; 344: 224-7.
20. Brouwers P, Riccardi R, Fedio P, Poplack DG. Long-term neuropsychologic sequelae of childhood leukemia." Correlation with CT brain scan abnormalities. The Journal of Pediatrics 1985; 105: 723-8.
21. Carey ME, Hockenberry MJ, Moore IM, et al. Brief report: Effect of intravenous methotrexate dose and infusion rate on neuropsychological function one year after diagnosis of acute lymphoblastic leukemia. Journal of Pediatric Psychology 2007; 32: 189-93.
22. Harila MJ, Winqvist S, Lanning M, et al. Progressive neurocognitive impairment in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatric Blood Cancer 2009; 53: 156-61.
23. Kingma A, van Dommelen RI, Mooyaart EL, et al. Slight cognitive impairment and magnetic resonance imaging abnormalities but normal school levels in children treated for acute lymphoblastic leukemia with chemotherapy only. The Journal of Pediatrics 2001; 139: 413-20.
24. Montour-Proulx I, Kuehn SM, Keen DL, et al. Cognitive changes in children treated for acute lymphoblastic leukemia with chemotherapy only according to the pediatric oncology group 9605 Protocol. Journal of Child Neurology 2005; 20: 129-33.
25. Peterson CC, Johnson CE, Ramirez LY, et al. A Meta-Analysis of the Neuropsychological Sequelae of Chemotherapy-Only Treatment for Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Pediatric Blood Cancer 2008; 51: 99-104.
26. Campbell LK, Scaduto M, Sharp W, et al. A meta-analysis of the neurocognitive sequelae of treatment for childhood acute lymphocytic leukemia. Pediatric Blood Cancer 2007; 49: 65-73.
27. Carey ME, Haut MW, Reminger SL, et al. Reduced frontal white matter volume in long-term childhood leukemia survivor: A Voxel-based morphometry study. American Journal of Neuroradiology 2008.
28. Edelstein K, D'Agostino N, Bernstein LJ, et al. Long-term neurocognitive outcomes in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Journal of Pediatric Hematology/Oncology 2011; 00: 1-9.
29. Langer T, Martus P, Ottensmeier H, et al. CNS late-effects after ALL therapy in childhood. Part III: Neuropsychological performance in long-term survivors of childhood ALL: Impairments of concentration, attention and memory. Medical Pediatric Oncology 2002; 38: 320-8.
30. Lofstad GE, Reinfjell T, Hestad K, Diseth TH. Cognitive outcome in children and adolescents treated for acute lymphoblastic leukaemia with chemotherapy only. Acta Pædiatrica 2009; 98: 180-6.
31. Espy KA, Moore IMK, Kaufmann PM, et al. Chemotherapeutic CNS prophylaxis and neuropsychologic change in children with acute lymphoblastic leukemia: A prospective study. Journal of Pediatric Psychology 2001; 26: 1-9.
32. Cousens P, Waters B, Said J, Stevens M. Cognitve effects of cranial irradiation in leukaemia: a survey and meta-analysis. Journal of Child Psychology and Psychiatry 1988; 29: 839-52.
33. Mulhern RK, Fairclough D, Ochs J. A prospective comparison of neuropsychologic performance of children surviving leukemia who received 18-Gy, 24-Gy or no cranial irradiation. Journal of Clinical Oncology 1991; 9: 1348-56.
34. Mulhern RK, Wasserman AL, Fairclough D, Ochs J. Memory function in disease-free survivors of childhood acute lymphocytic leukemia given cns prophylaxis with or without 1,800 cGy cranial irradiation. Journal of Clinical Oncology 1988; 6: 315-20.
35. Raymond-Speden E, Tripp G, Lawrence B, Holdaway D. Intellectual, neuropsychological, and academic functioning in long-term survivors of leukemia. Journal of Pediatric Psychology 2000; 25: 59-68.
36. Krajinovic M, Robaey P, Chiasson S, et al. Polymorphisms of genes controlling homocysteine levels and IQ scores following the treatment for childhood ALL. Pharmacogenomics 2005; 6: 293-302.
37. Spiegler BJ, Kennedy K, Maze R, et al. Comparison of long-term neurocognitive outcomes in young children with acute lymphoblastic leukemia treated with cranial radiation or high-dose or very high-dose intravenous methotrexate. Journal of Clinical Oncology 2006; 24: 3858-64.
38. Rowland JH, Glidewell OJ, Sibley RF, et al. Effects of different forms of central nervous system prophylaxis on neuropsychologic function in childhood leukemia. Journal of Clinical Oncology 1984; 2: 1327-35.
39. Waber DP, Carpentieri SC, Klar N, et al. Cognitive sequelae in children treated for acute lymphoblastic leukemia with dexamethasone or prednisone. Journal of Pediatric Hematology/Oncology 2000; 22: 206-13.
40. Abraham A, Appaji L. Cognitive assessment of children with acute lymphoblastic leukemia: Premilinary findings. Indian Journal of Medical and Paediatric Oncology 2009; 30: 14-9.
41. Waber DP, Tarbell NJ, Fairclough D, et al. Cognitive sequelae of treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia: cranial radiation requires an accomplice. Journal of Clinical Oncology 1995; 13: 2490-6.
42. Iuvone L, Mariotti P, Colosimo C, et al. Long-term cognitive outcome, brain computed tomography scan, and magnetic resonance imaging in children cured for acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2002; 95: 2562-70.
43. Krappmann P, Paulides M, Stöhr W, et al. Almost normal cognitive function in patients during therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation according to ALL-BFM 95 and COAL 06-97 protocols: Results of an austrian/german multicenter longitudinal study and implications for follow-up. Pediatric Hematology and Oncology 2007; 24: 101-9.
44. Hertzberg H, Huk W, Ueberall MA, et al. CNS late effects after ALL therapy in childhood. Part I: Neuroradiological findings in long-term survivors of childhood ALL—An evaluation of the interferences between morphology and neuropsychological performance. Medical and Pediatric Oncology 1997; 28: 387-400.
45. Waber DP, Shapiro BL, Carpentieri SC, et al. Excellent therapeutic efficacy and minimal Late neurotoxicity in children treated with 18 grays of cranial radiation therapy for high-risk acute lymphoblastic leukemia - A 7 year follow-up study of the Dana-Farber Cancer Institute consortium protocol 87-01. Cancer 2001; 92: 15-22.
46. Hill JM, Kornblith AB, Jones D, et al. A comparative study of the long term psychosocial functioning of childhood acute lymphoblastic leukemia survivors treated by intrathecal methotrexate with or without cranial irradiation. Cancer 1998; 82: 208-18.
47. Recklitis CJ, O'Leary T, Diller LR. Utility of routine psychological screening in the childhood cancer survivor clinic. Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 787-92.
48. Schultz KAP, Ness KK, Whitton J, et al. Behavioral and social outcomes in adolescent survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Journal of Clinical Oncology 2007; 25: 3649-56.
49. Barrera M, Atenafu E, Pinto J. Behavioral, social, and educational outcomes after pediatric stem cell transplantation and related factors. Cancer 2009; 9: 880-9.
50. Buizer AI, De Sonneville LMJ, Van Den Heuvel-Eibrink MM, Veerman AJP. Behavioral and educational limitations after chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia or Wilms tumour. Cancer 2006; 106: 2067-75.
51. Mulhern RK, Wasserman AL, Friedman AG, Fairclough D. Social competence and behavioral adjustment of children who are long-term survivors of cancer. Pediatrics 1989; 83: 18-25.
52. Anderson V, Smibert E, Ekert H, Godber T. Intellectual, educational, and behavioural sequelae after cranial irradiation and chemotherapy. Archives of Disease in Childhood 1994; 70: 476-83.
53. Noll RB, MacLean WEJ, Whitt KJ, et al. Behavioral adjustment and social functionning of long-term survivors of childhood leukemia: parents and teacher reports. Journal of Pediatric Psychology 1997; 22: 827-41.
54. Campbell LK, Scaduto M, Van Slyke D, et al. Executive function, coping, and behavior in survivors of childhood acute lymphocytic leukemia. Journal of Pediatric Psychology 2009; 34: 317-27.
55. Brown RT, Avi MS. Cognitive, Neuropsychological, and Academic Sequelae in Children with Leukemia. Journal of Learning Disabilities 1993; 26: 74-90.
56. Singer JD, Willett JB. Applied Longitudinal Data Analysis: Modeling Change and Event Occurrence. New York: Oxford University Press, 2003: 651p.
57. Askins MA, Moore BD. Preventing neurocognitive late effects in childhood cancer survivors. Journal of Child Neurology 2008; 23: 1160-70.
58. Marcoux S, Robaey P, Krajinovic M. Moghrabi A, Laverdière C. Predictive factors of intenalized and externalized behavioral problems in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Pediatric Blood and Cancer 2012.

Figures et tableaux

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